间变性淋巴瘤激酶（ALK）是非小细胞肺癌（NSCLC）已知的治疗靶点之一，国内外研究数据表明，发生ALK重排的NSCLC患者约占所有NSCLC的３％~７％左右。克唑替尼是一种ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂，可特异度靶向抑制ALK，c-MET和ROS1等信号通路。PROFILE 1014和PROFILE 1029临床试验均显示，对于ALK阳性的晚期NSCLC患者，一线使用克唑替尼可以带来明显的临床获益1。此外，近年来，针对ALK重排的酪氨酸激酶抑制剂如塞瑞替尼、艾乐替尼、布格替尼等也都表现出了不同程度的抗肿瘤活性。因此，“合理选药，优化序贯”对于延长患者的生存尤为重要。法国多中心回顾性研究显示2，克唑替尼序贯后代ALK抑制剂治疗，中位OS可达89.6个月
该研究为回顾性队列研究，纳入318例ALK重排晚期或转移性NSCLC患者，旨在评估克唑替尼的临床疗效以及克唑替尼治疗进展后，患者接受包括后代ALK抑制剂等不同治疗方案的生存情况。
在318例患者中，从疾病确诊到开始接受克唑替尼治疗的平均时间为13.9个月（95% Cl: 12.4-15.5）。在此之前，患者大多接受铂类或紫衫类化疗。接受克唑替尼治疗的患者中，172例（54.1%）接受其二线治疗，16例（5.0%）接受一线治疗，59例（18.6%）接受三线治疗，71例（22.3%）接受四线及以上治疗。克唑替尼治疗的中位PFS为6.8个月（95% Cl: 5.6-8.3）。在267例可评估的患者中，1例CR（0.4％）和133例PR（49.8％），ORR为50.2％（95％Cl：44.2-56.2）。DCR为74.9％（95％Cl：69.7-80.1）。数据截止时，39例患者仍在接受克唑替尼治疗。
起始克唑替尼治疗后，患者的中位OS为16.6个月（95% Cl: 12.2-19.6），6个月和12个月的生存率分别为73.4％（95％Cl：68.5-78.3）和56.2％（95％Cl：50.7-61.7）。
起始克唑替尼治疗后患者的总生存
随后，对263例克唑替尼治疗后进展的患者进行数据分析，克唑替尼的CBPD（RECIST确定PD后继续克唑替尼治疗21天以上且未进一步PD者可定为CBPD）中位时间为6.6个月。
为了进一步分析克唑替尼治疗进展后不同治疗策略的治疗效果，研究人员将患者分为3组：仅最佳支持治疗（BSC，105例）；二代ALK抑制剂以外的药物治疗（74例）；二代ALK抑制剂治疗（84例）。
结果显示，接受克唑替尼治疗序贯二代ALK抑制剂塞瑞替尼的患者，中位OS达89.6个月，优于使用二代ALK抑制剂以外的药物治疗（28.2个月 [95% Cl: 22.1-33.0]）和BSC治疗（19.6个月[95% Cl: 15.1-24.5]）。
接受克唑替尼治疗后患者的总生存情况
综上所述，对于ALK阳性的NSCLC患者，使用克唑替尼序贯二代ALK抑制剂能够获得长生存。
研究回顾性分析了2009年至2017年11月在科罗拉多大学癌症中心接受ALK抑制剂治疗的110例IV期NSCLC患者。对患者给予克唑替尼、塞瑞替尼、艾乐替尼或布格替尼中的任何一种ALK抑制剂治疗。除了5例患者外，其他所有患者首次接受的ALK抑制剂均为克唑替尼。对照组患者接受包括化疗、免疫治疗和其他非ALK抑制剂类药物治疗。
105例接受克唑替尼作为初始ALK抑制剂，中位随访47个月，中位OS为81个月(6.8年)。4年和5年生存率分别为73%和60%。来自科罗拉多癌症中心肿瘤登记处的963例未经选择患者的中位生存期仅为0.75年。
患者接受治疗的总生存时间
此外，多因素分析显示，Ⅳ期疾病确诊就存在脑转移并未显著影响OS(HR=1.01，P=0.971)，Ⅳ期疾病确诊年代也不影响OS(2004~2017年，P=0.887)。累及器官数的增加(每多累及一个器官：HR=1.49，P=0.002)与更差的OS相关。此外，无论是在克唑替尼治疗前还是治疗后，接受含培美曲塞的方案治疗可将每个月的相对死亡风险降低7%。
综上所述，使用克唑替尼序贯后代ALK抑制剂似乎是更为合理的临床治疗顺序，为整体治疗疗效最大化提供了更多可能。期待更多研究结果会在靶向治疗用药顺序方面给我们提示，从而使更多患者获得长生存。
参考文献：
1. 中国临床肿瘤学会肿瘤标志物专家委员会. 中国间变性淋巴瘤激酶阳性、ROS1阳性非小细胞肺癌诊疗指南. 中华病理学杂志. 2018, 47(4):241-247.
2. Duruisseaux M, Besse B, Cadranel J,et al. Overall survival with crizotinib and next-generation ALK inhibitors in ALK-positive non-small-cell lung cancer (IFCT-1302 CLINALK): a French nationwide cohort RETrospective study. Oncotarget. 2017 Mar 28;8(13):21903-21917.
3. Pacheco JM, Gao D, Smith D,et al. Natural History and Factors Associated with Overall Survival in Stage IV ALK-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2018 Dec 30. pii: S1556-0864(18)33533-0.
